核酸困局:10天3家机构被立案 假阴假阳频现

最近3天,北京便有金准医学和中同蓝博,共两家医学检验实验室先后因在核酸检测过程中涉嫌违法犯罪而被警方立案侦查。

据悉,前者的"违法犯罪行为"是"对多管样本进行3管混管检测";后者则是"部分扩增文件记录与实验室自述检测数量不符,违规对多管样本进行混管检测"。

再往前一周,因"原始检测数据明显少于样本检测数量",北京朴石医学检验实验室有限公司被吊销《医疗机构执业许可证》。

加上5月21日,北京昌平警方通报一例伪造、购买虚假护士执业证书,骗取从事核酸采样资格的违法行为;5月22日,北京一核酸检测点因使用过期样本保存液被通报、罚款。

自4月22日开始的本轮北京疫情,目前已至少出现了5起与核酸检测违规相关的案件。

核酸检测乱象不只发生在北京。

1月,河南禹州疫情中,郑州金域员工张某东被指控"实施了引起新型冠状病毒感染肺炎传播或者有传播严重危险的行为"

4月,合肥和合医学检验实验室、合肥诺为尔医学检验实验室被指控:超能力承揽检测业务、严重超过承诺时间出具检测报告,几次出具"假阳性"报告。

5月,上海中科润达精准医学检验有限公司出具的阳性结果遭质疑,多位上海居民在被转运隔离后经其他实验室复检,结果呈阴性。同月,福州金域医学检验实验室有限公司,因"医疗质量管理制度不健全",被当地卫健委警告并罚款。

八点健闻了解到,在某个爆发过疫情的城市,相关部门会频繁地对检测机构进行现场督查,"总能查出点小问题,然后督导改进"。

被时间牺牲的准确率

没有任何一项诊断技术的准确率是100%,在多数业内人士看来,核酸检测1‰-2‰的假阳率原本就在可接受范围之内。

医政医管局监察专员郭燕红在23日国务院联防联控机制新闻发布会上介绍,"尽管我们核酸检测的特异性是100%,但是在实际工作中,实验室可能会因试验过程以及操作造成的一些污染而导致假阳性"。

理论上的100%,在实践中遇到的是从采到检全流程中无处不在的污染挑战。

一位刚参与北方某地大筛的检验人员就遇到过采样污染的案例:某大学的体育馆第一天用于给学生接种疫苗,第二天给学生做核酸采样,结果核酸检测结果全是阳性。

同样的采样污染并非孤例,这位检验人员感叹,"气溶胶污染造成的假阳太多了"。

在检测环节,各个实验室的流程控制尤为关键。样本、扩增产物甚至质控品造成的交叉污染随时可能发生。

而不论真假阳性,按照《医疗机构新型冠状病毒核酸检测工作手册》等相关规定,实验室要对每一个异常结果"采用另外一到两种更为灵敏且扩增不同区域的核酸检测试剂对原始标本进行复核检测"。除此之外,也有疾控部门会对阳性结果再进行一轮确认。

按照规范,多重保障之下,"经过2-3轮复核后,基本可以排除假阳性"。

在前述的污染事件中,复核、分析污染原因就花费了前述检验员一周的时间。对于质控相对成熟的实验室来说,在大规模筛查中,最关键的麻烦便来自时间。

在地方筛查中,要求6小时出结果是常态,一位第三方机构负责人指出:"这个时间根本来不及复核"。

八点健闻多方了解到,为了筛检速度,在疫情高峰期,上海部分地区取消了复核机制,由于大规模筛检多使用混检,因此对异常混检结果涉及的每个人要重新采样、检测,上海疫情中给出的时限是"6小时追阳","时间相当紧迫",在追阳不及时的一段时间,容易发生一些假阳被转运的事件。

在大规模筛查期间,实验室也很难维持质控强度。思路迪诊断的孟令卓博士在近期的一次分享会中透露,质控理论非常经典、清晰,但难在执行,大筛期间,采样管等耗材质量、仪器和试剂的配套、仪器校准都无法控制,"24小时连轴转的实验室,很难保证环境清洁……很多检验人员连续作战,晚上只能在实验室休息,这一系列的问题是因为检测规模巨大,原来不是问题的问题也被凸显出来了"。

为了进一步缩短出结果时间,越来越多的实验室选择快检试剂。一位相关行业的从业者告诉八点健闻,"快检试剂可在急诊、发热门诊等对时效要求更高的场景发挥更大的作用,要比常规普通试剂节约40-60分钟,但灵敏度比要低一些,可能会造成漏检"。

一位业内专家明确告诉八点健闻,在35≤Ct值≤40的灰区,相比标准试剂,部分快检试剂的漏检率可达50%。

其他"多快好省的操作"还有扩增时增加酶的使用量,改变循环数,或是两管混一管、多管混一管检测。最近被通报的金准、中同蓝博医学检验实验室均有多管混检行为。

有业内人士向八点健闻分析,北京朴石"原始检测数据明显少于样本检测数量"的原因大概率也是为了求快或降低成本而进行了多管混一管检。

除了快检和混检带来的问题,有专家也提醒:不同厂家试剂之间的差异同样需要受到重视。若A试剂Ct值≤35为阳性,而B试剂Ct值≤40位阳性,以灰区受试者两次复核为例,先A后B那报出的结果实际是"假阴",先B后A报出的结果实际是"假阳"。

有知情人士透露,在上海的核酸假阳事件中,相关部门曾对相关涉事实验室进行了认证考核,得出的结论是:实验室本身的检验流程和质控"没有问题"。

为了解决因为试剂和标准导致的各类"假阳乌龙",一位三方检验机构负责人建议在各地核酸码查验平台的"阴性"和"阳性"之间,对混管增加"异常"一项,待单管复核后再显示阳性。另有专家建议在结果中公布所使用试剂的基本情况,保障被检者的知情权。

假阴的无数种可能

与假阴比起来,"假阴就意味着白测了",一位检测行业的从业者告诉八点健闻,居民冒着聚集感染的风险参加采样,却并没有达到预期的筛查目标。

更为麻烦的是,假阳可以通过质控和复核来解决,但假阴的应对方法只能是增加检测次数。

于是,当一轮检测无法把阳性全部筛出,只能再来一轮,一轮轮核酸导致的是检测量的迅速增长,汹涌而来的需求对产能和实验规范带来的新挑战,也导致了更多的假阴,甚至假阳……这一切的叠加,形成了一种恶性循环,核酸检测越来越多,假阴假阳也越来越多。

而与假阳相比,因为成因多样且解释空间极大,假阴更难避免。

金冬雁提示,对核酸检测效果的科学评估需考虑使用场景的变化,"一是奥密克戎病毒量载量偏低,二是感染者产生抗体时间提前、症状减弱、排毒量减少,三是大部分人都接种了疫苗,机体免疫情况已发生变化"。

5月16日,《自然》杂志刊登了一篇来自著名日本病毒学家河冈义裕的预印本论文,该项动物实验的一个重要结论是,PCR病毒载量检测显示,奥密克戎BA.1和BA.2株感染小鼠后,在其肺和鼻中的病毒载量均低于原始毒株。新毒株更难被检测到了。

除了毒株本身的特性,疫苗接种带来的群体免疫情况的改变也会增加漏检和假阴的风险。

在病毒本身的变化之外,人工采样的质量将直接影响检测质量,然而,比起检测,采样工作缺乏有效的质控措施,采样人员的手法、部位是否到位均不可追溯。

有风险较高的南方某机场使用监控对采样行为进行全程监督,但在大规模常态化筛查中,监控不具可推广性,这便导致了采样工作"是个良心活儿"。

香港大学的病毒学家金冬雁告诉八点健闻,香港后期对抗原采样的要求是深喉唾液,"要求居民一早起来把唾液吐14次吐到一管里头"。而内地核酸大筛多以咽拭子为主,但实际采样部位常常是口腔,口腔环境不稳定,被采者在采样前漱口、饮水、吃东西理论上都会影响采样质量。

如果说排毒少,采样部位不够好,使得足量的病毒很难被捕捉到,混检则进一步稀释了病毒,加剧了检出微弱阳性的难度。

混检本就一定程度上牺牲了核酸的准确度,病毒学专家常荣山分析称,"单采时一个采样棉签泡在3毫升采样液中,十混一混采则是十个拭子棉签泡在12毫升的采样液中,被混样稀释了的样本,如果再用相同灵敏度的试剂盒,便很容易造成假阴,这一点很难避免。"

而北京金准医学实验室采取的将三管五混一、十混一再混合检测,"这么做无法保证检出效果,假阴性一定会发生",常荣山告诉八点健闻。

从检测科学的规律上来看,千万级别的检测量,无论从采集,还是实验室操作,系统误差都是难以避免的,常荣山分析,如果阳性率低于万分之一,即使是效率和单检单采一样,也必然出现假阳假阴,而假阴出现的概率更大,这或许才是采取"常态化核酸检测"方案时要考虑的关键问题。

病毒特性、采检规范、试剂和耗材质量、被检者个人排毒特性和依从性都与检出率息息相关,除主动造假之外,一份检测结果的失真,其原因往往是必然中的偶然,"医疗技术具有高复杂性、高风险性和局限性,变异病毒增加了检测难度,医疗机构无法保证准确无误地检测出患者的病情,一定范围内的误诊是可被接受的",一位头部检测机构工作人员告诉八点健闻。

金冬雁则提醒,要注意综合观测将单一核酸检测作为金标准是否已达到了方法学上的极限,比起过度关注假阴弱阳的牛角尖儿,实际更应回过头来讨论核酸阳性与传染性的相关性,"有相当一部分核酸阳性的人是没有传染性的"。

而所有这些,公众并不了解,他们更直观的感受只有一个:核酸检测越来越多,越来越密,假阴假阳事件也越来越多了。

常态化核酸困局

常态化核酸的四个角是钱、人、时间和检测质量:企业要以低成本保质保量地快速完成检测,情况不一的各地财政要准备足够的预算,常态化检测的人员缺口也要快速配齐,在这些前提下又要尽可能地提高时效以满足常态化的居民生活。

这个互相拉扯的四个角的背面,是在资金、人员不到位的地区,怎么才能高质及时地完成常态化核酸检测?大型三方医学实验室储备丰富、资金充足且此前经历过大筛的城市转化为常态化模式并不困难,但在不够富裕、常态化检测资源不足的地区又该如何解题?

在以往各地的全员核酸中,采样工作由本地或区域或全国医护支援完成,在检测端,一直有两年来"14万检验人为14亿人"做核酸的现实困境。但常态化核酸后,医护力量逐步退出,志愿者部分回归常态化生活,这些缺口须有新的人员力量配齐。宣布进行常态化核酸检测的人口大省河南,计划在年内培养5万相关人员。

八点健闻通过几家教育培训机构获悉,各地招募培训采检人员的要求不一,有"学历背景不限"的,也有"与医学相关"的,有线上培训、线上考试1500元两周拿证的,也有培训两个月线下实地考试"只需800元"的。

而根据网络可查的某北方省份发布的针对卫生技术专业人员的"新冠核酸检测人员上岗培训通知",参加培训者经过3天培训、一小时的线上考试,便可拿到核酸检测实验室操作员需要的PCR上岗证。

一位培训人员告诉八点健闻,尽管部分地区上岗要求是PCR上岗证、《生物安全资格证》及其他资格证,但由于缺口大,在具体实践中已放宽要求,有PCR证即可。

一位提供医护证件租赁服务的相关人士,最近也提供核酸检测相关服务了,她告诉八点健闻,护士证平均一天200元,检验全套相关证件"三个月7000元"。

多位从业者告诉八点健闻,采检工作已经非常成熟且标准化,"相当于技工",但实验室也要提升质控强度。若两年来一直从事核酸检测工作的熟手尚无法保证检测质量,那大量匆忙上岗的新增人员势必要渡过一个相对混乱的适应期。

新增成本该由谁来出呢?

5月25日,国家医疗保障局办公室、国务院应对新型冠状病毒肺炎疫情联防联控机制医疗救治组发布《关于进一步降低新冠病毒核酸检测和抗原检测价格的通知》(下称通知),要求"各省份要将单人单检降至不高于每人份16元;多人混检统一降至不高于每人份5元"。

《通知》还要求,"对于政府组织的大规模筛查、常态化检测,要充分考虑到规模效应和基层组织、志愿者对成本的分担效应,新冠病毒核酸多人混检按照不高于每人份3.5元的标准计费,检测机构仅提供样本转运及检测服务的,需进一步降低计费标准"。安徽、北京等多省的混采价格是3.4元/人份。

对于小通量实验室来说,成本和质量在博弈。据丁香园报道,某实验室选择"假阳率相对较高"的某种快检试剂后,出结果时间由4小时提升至1小时,公司产能提高了40%。

而"采运检一体化"需要新的投入,八点健闻从行业人士了解到,业内一个采样点两位采样员每人小时50元,辅助人员每小时是28块,提取试剂和扩增试剂成本价约4元,采样管加上咽拭子每套约三块到三块五,此外还有仪器损耗,"超低价模式是不可持续的"。

三方检测机构正在遭遇信任危机。5月27日,在金准医学事件发生当天,北京延庆区宣布"全区所有核酸检测样本均由公立医疗机构进行检测"。

此外,多地公立医院和第三方机构都曾向八点健闻反馈,核酸检测款项结算并不及时,"县里通知做大筛就响应号召上了,但没人提给钱的事儿"。

在官宣医保拒付、常态化核酸由各地政府买单后,5月28日,四川阆中宣布推行自费常态化核酸检测,其相关负责人回复人民日报健康客户端称,"这个事情本来就要自费,政府承担不起,不可能一刀切,我们只是执行指令",引起争议后,29日晚,当地发文改为居民"自愿检测"。

在四个角之外,常态化核酸检测资源的时空分布还与亿万市民的生活节奏相关联,"一个新的采样点是无人问津还是会超负荷,集中工作时间是早上还是晚上,回归生活的志愿者匹配时间是在哪个区间,如何让采样、实验室运转情况与市民生活工作节奏相适应,这些还都还是未知",前述三方机构负责人表示,转向常态化核酸还需要市民、采样人员、实验室、信息系统、相关部门的多方磨合。

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